图书馆VIP附属第一医院、生医部孙宝林教授课题组定义并阐释了一组新的调控性蛋白VraCP参与Mu50菌株万古霉素中度耐药发生及细胞壁代谢的分子机制。相关研究成果以“VraCP regulates cell wall metabolism and antibiotic resistance in vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus strain Mu50”为题于2021年5月5日在线发表在微生物抗菌领域知名杂志Journal of Antimicrobial Chemotherapy上。
由甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）导致的感染正严重威胁公共健康安全，万古霉素被用于严重MRSA感染的临床治疗。但近年来，有关万古霉素治疗失败的临床案例被越来越多的报道。然而，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus，VISA)发生发展的机制目前仍不是很清楚。
之前的研究显示，vraC、vraP可能与万古霉素耐药性相关，但其背后的机制目前仍未解析。在本研究中，作者选取临床VISA菌株Mu50为研究对象，证实了vraC，vraP以及vraCP在细胞壁代谢及抗生素耐药性发生中的作用。研究显示，vraC与vraP共转录，且响应万古霉素刺激，其各自的表达产物VraC及VraP并不稳定，但它们可在自然状态下形成稳定的蛋白复合物VraCP。与Mu50野生型菌株相比，vraC，vraP及vraCP的敲除均导致菌株呈现出变薄的细胞壁，以及增强的细胞壁相关抗生素敏感性，包括万古霉素、替考拉宁、达托霉素以及苯唑西林。值得注意的是，vraCP的突变可实现VISA到VSSA的转变。进一步研究发现，vraC，vraP和vraCP突变体中细胞壁合成相关酶GlyS、SgtB、Ddl、Alr2的转录水平明显下调，这可能是突变体细胞壁变薄及抗生素敏感性增强的主要原因。此外，vraC，vraP和vraCP突变体的自溶速率也明显减慢。与此同时，细胞壁水解相关基因sceD、lytM、isaA的转录水平也明显下调。EMSA及GFP融合启动子报告实验进一步表明，VraC及VraCP可通过与靶标基因sceD、lytM、isaA的启动子的直接结合，增强启动子活性，从而促进靶标基因sceD、lytM、isaA的表达。而靶基因启动子中的一致性序列（5′-TTGTAAN2AN3TGTAA-3′）在VraCP复合物与靶标基因sceD、lytM、isaA启动子的结合中起着至关重要的作用。以上研究加深了我们对Mu50菌株万古霉素耐药性发生机制的认识，为解析VISA菌株发生发展的机制提供了新的研究思路。
该工作由孙宝林教授课题组的博士生王婉莹完成。该研究得到了中科院B类先导项目（XDB2902000）的资助。
原文链接： https://doi.org/10.1093/jac/dkab113